Das prachtvolle neugotische Melanchthonhaus am Brettener Marktplatz ist nicht nur das älteste Museum der Region, es stellt auch ein einzigartiges Gesamtkunstwerk im Stil des Historismus dar. Gewidmet ist es dem 1497 in Bretten geborenen und 1560 in Wittenberg gestorbenen Reformator und berühmtesten Humanisten Süddeutschlands, Philipp Melanchthon.

Das Haus enthält neben Museum und einer Forschungsstelle eine der umfangreichsten Melanchthon-Spezialbibliotheken (Monographien und Zeitschriftenaufsätze), welche seit 1987 von der Badischen Landesbibliothek Karlsruhe bibliothekarisch betreut wird.

Das Melanchthonhaus wurde 1897 an der Stelle des 1689 abgebrannten Geburtshauses des Reformators errichtet. Die aus Wand- und Deckentäfelungen, Skulpturen, Wandgemälden und sonstigen Kunstwerken, Bücherschränken, Vitrinen und anderem Mobiliar bestehende Innengestaltung samt wertvoller Butzenscheiben blieb seit der Eröffnung des Hauses im Jahre 1903 unverändert. Zahlreiche Schenkungen und der Nachlass des Berliner Kirchenhistorikers Prof. D. Dr. Nikolaus Müller, der den Bau des Hauses als Melanchthon-Gedächtnisstätte initiiert hatte, bildeten den Grundstock von Museum und Bibliothek.

Die Biographie des großen Gelehrten, der ein Verwandter Johannes Reuchlins und ein lebenslanger, enger Freund Martin Luthers war, sowie sein außerordentlich umfangreiches Lebenswerk erschließen sich dem Besucher bereits in der eindrucksvollen Gedächtnishalle, die für Vorträge, Konzerte usw. genutzt wird.

Im ersten Obergeschoss befinden sich vier thematisch unterschiedlich ausgestattete Zimmer, in denen die Melanchthon-Bibliothek mit ihren über 9000 Büchern (darunter über 3000 Drucke des 16. Jahrhunderts), 450 Originalhandschriften, ca. 300 Graphiken und über 200 Münzen untergebracht ist. Im Städtezimmer zieren die Wappen der 121 Städte die Decke, mit denen Melanchthon nachweislich Kontakt hatte. Das Theologenzimmer erinnert an die Kirchenmänner, mit denen der Reformator befreundet war. Im Fürstenzimmer hängen Ölgemälde der Fürsten, die für die Reformationsgeschichte eine wichtige Rolle spielten. Im Humanistenzimmer schließlich begegnet man zeitgenössischen Vertretern von Wissenschaft und Kunst.